CFH-Advies
Indien voor een medicamenteuze behandeling van erectiele disfunctie wordt gekozen gaat de voorkeur uit naar orale PDE-5-remmers vanwege de werking en eenvoudiger gebruik. Er zijn geen direct vergelijkende studies van sildenafil met de andere beschikbare middelen. De effectiviteit van de PDE-5-remmers lijken in dezelfde orde van grootte en het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar. Een nadeel van PDE-5-remmers is de potentieel gevaarlijke interactie met nitraten. Bij de behandeling met een PDE-5-remmer gaat op grond van de ruime ervaring de voorkeur uit naar sildenafil.
Sildenafil geeft op basis van een subgroep analyse bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO functionele klasse II een verbetering van de inspanningstolerantie en pulmonale arteriële bloeddruk ten opzichte van placebo. De endotheline-1-receptorantagonist bosentan is bij WHO functionele klasse II beter onderzocht dan sildenafil. Door de afwezigheid van de dosisafhankelijke, soms ernstige leverfunctiestoornissen die met het gebruik van bosentan en ambrisentan samenhangen, is het bijwerkingenprofiel van sildenafil gunstiger dan de profielen van bosentan en ambrisentan.
Let op: aan de verstrekking van Revatio zijn voorwaarden gesteld; zie achter punt 28Bijlage 2, horende bij de Regeling zorgverzekering.
Selectieve, krachtige remmer van het enzym cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE-5), dat de afbraak van cyclisch-guanosinemonofosfaat (cGMP) remt. PDE-5 komt voor in het corpus cavernosum van de penis en in het pulmonale vaatstelsel. In het corpus cavernosum ontstaat cGMP door vrijgekomen stikstofmonoxide (NO) tijdens seksuele stimulatie. cGMP veroorzaakt een verslapping van de gladde spieren in het corpus cavernosum, waardoor dit zich kan vullen met bloed. In het pulmonale vaatstelsel zorgt cGMP voor relaxatie van de gladde spiercellen van de longvaten met als gevolg vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en in mindere mate van de systemische circulatie. Werking: na 12–37 min.(verkrijging erectie), circa vier weken (verbetering loopafstand bij pulmonale hypertensie). Werkingsduur: 4–5 uur (verkrijging erectie).
Kinetische gegevens
Resorptie: snel. Voedsel vertraagt de resorptie. F = 25–63% door een first-pass-effect via CYP3A4 en in mindere mate via CYP2C9, waarbij o.a. een wat minder actieve metaboliet ontstaat met eenzelfde selectiviteitsprofiel. Tmax = 30–120 min. Vd = 1½ l/kg (sildenafil). Plasmaconcentratie: bij ouderen en bij patiënten met ernstig gestoorde nierfunctie ca. 90% hoger (sildenafil) tot 200% (actieve metaboliet), bij matige levercirrose ca. 50% hoger (sildenafil). Plasma-eiwitbinding: 96% (sildenafil, metaboliet), bij ouderen minder. Metabolisering: zie onder biologische beschikbaarheid (F); verder tot inactieve metabolieten. Eliminatie: vnl. als metabolieten met de feces 80%, met de urine ca. 13%. T1/2el = 3–5 uur (sildenafil), ca. 4 uur (actieve metaboliet).
Viagra: Behandeling van erectiestoornissen. Voor de werkzaamheid is seksuele prikkeling noodzakelijk. Revatio: Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse II en III. Werkzaamheid is aangetoond bij primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte.
Ernstige leverfunctiestoornissen. Hypotensie (< 90/50 mm Hg), recent myocardinfarct/beroerte. Visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden wel of niet gerelateerd aan eerdere blootstelling aan een PDE-5-remmer; erfelijke degeneratieve retinale stoornissen zoals retinitis pigmentosa.
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid. Advies: Gebruik ontraden vanwege gebrek aan gegevens.
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Advies: Tijdens gebruik geen borstvoeding geven.
Bij erectiele disfunctie: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn. Vaak (1-10%): dyspepsie. Verstopte neus, duizeligheid. Blozen. Veranderingen in het gezichtsvermogen (wazig zien, fotosensibilisatie, afwijkingen in het kleurenzien). Soms (0,1-1%): slaperigheid, vermoeidheid, hypo-esthesie. Oorsuizen. Bloedneus. Hartkloppingen, tachycardie, pijn op de borst. Droge mond, misselijkheid, braken. Myalgie. Zelden (0,01-0,1%): bloeddrukveranderingen, syncope, CVA, myocardinfarct, atriumfibrilleren. Overgevoeligheidsreacties. Verder zijn nog gemeld: TIA, ventriculaire aritmie, instabiele angina pectoris, plotselinge hartdood. Convulsie.
Bij pulmonale hypertensie: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, blozen. Dyspepsie, diarree. Pijn in armen of benen. Vaak (1-10%): spierpijn, rugpijn. Hoest, verstopte neus, bloedneus. Koorts, cellulitis, influenza, rinitis, sinusitis, bronchitis. Gastritis, gastro-enteritis, droge mond. Slapeloosheid. Nachtelijk zweten. Veranderingen in het gezichtsvermogen (irritatie, rode ogen, wazig zien, fotosensibilisatie, afwijkingen in het kleurenzien, retinale bloeding). Vochtretentie. Duizeligheid. Anemie. Paresthesie, tremor, angst. Alopecia, erytheem. Gynaecomastie.
Verder zijn nog bij beide indicaties gemeld: Plotselinge vermindering of verlies van gehoor. Priapisme. Niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden ('non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy' (NAION)), retinale bloedvatocclusie, gezichtsvelddefecten.
Comedicatie met nitraten (stikstofoxide-donoren) is gecontra-indiceerd vanwege potentiëring van het hypotensieve effect; in dit kader kan ook met nicorandil een ernstige reactie optreden. Gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers zoals ritonavir (hiv-proteaseremmer), ketoconazol en itraconazol is bij de indicatie pulmonale hypertensie gecontra-indiceerd in verband met een exceptionele stijging van de sildenafilplasmaspiegel, die lang kan aanhouden; bij de indicatie erectiele disfunctie wordt combinatie met ritonavir ontraden; indien de combinatie toch wordt toegepast is de maximumdosis van sildenafil 25 mg/48 uur. Bij het combineren met matig tot matig sterke CYP3A4-remmers zoals claritromycine, erytromycine en saquinavir is bij de indicatie pulmonale hypertensie een aanpassing van de dosering van sildenafil nodig. Bij toepassing bij pulmonale hypertensie is eveneens een substantiële verhoging van de blootstelling aan sildenafil waargenomen door combinatie met andere CYP3A4 substraten en door de combinatie CYP3A4 substraat met een β-blokker, met respectievelijk circa 40 en 65%. Deze interacties zijn meer uitgesproken bij gebruik van hogere doseringen sildenafil (bv. 80 mg 3×/dag). Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, sint-janskruid en rifampicine kunnen door versnelling van de uitscheiding van sildenafil de werkzaamheid verminderen. Comedicatie met bloeddrukverlagende middelen kan een additionele bloeddrukverlaging geven. Zo kan het combineren met een α-blokker bij de indicatie erectiele disfunctie, symptomatische hypotensie veroorzaken; sildenafil pas toepassen indien de patiënt hemodynamisch stabiel is ingesteld op de α-blokker. Vanwege onvoldoende gegevens is voorzichtigheid geboden bij het combineren met andere geneesmiddelen voor pulmonale arteriële hypertensie (bv. bosentan, iloprost, treprostinil); met de combinatie sildenafil + epoprostenol is meer ervaring opgedaan. Bosentan is een matige CYP3A4- en CYP2C9-inductor en kan daarmee de blootstelling aan sildenafil verlagen. Er is geen interactie gezien met CYP2C9-remmers zoals tolbutamide of fenytoïne.
Waarschuwingen en voorzorgen
De behandeling van pulmonale arteriële hypertensie dient alleen geïnitieerd en gecontroleerd te worden door een arts met ervaring voor dergelijke behandelingen. Bij klinische verslechtering alternatieve therapieën overwegen.
Erectiele disfunctie: 50 mg circa 1 uur voorafgaand aan de seksuele activiteit, niet vaker dan 1×/dag. Op grond van de effectiviteit en tolerantie dosering aanpassen van 25 tot max.100 mg. Begindosis bij ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min), gestoorde leverfunctie, comedicatie met CYP3A4-remmers (uitgezonderd ritonavir, zie onder 'interacties') en comedicatie met α-blokkers is 25 mg; op grond van de effectiviteit en tolerantie de dosering voorzichtig aanpassen tot max. 100 mg.
Primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met bindweefselziekte WHO-klasse III: Volwassenen: Aanbevolen dosering: 20 mg 3×/dag, innemen met tussenpozen van 6–8 uur. Als de behandeling niet goed wordt verdragen of in combinatie met matige CYP3A4-remmers (erytromycine, saquinavir), kan de dosering worden verminderd tot 20 mg 2×/dag. Bij combinatie met matig sterke CYP3A4-remmers (claritromycine) de dosering verminderen tot 20 mg 1×/dag. Indien besloten wordt de behandeling te staken wordt een geleidelijke dosisafname aanbevolen.
|
