| Geneesmiddelen bij ouderen | |||
 |
 |
||
|
|||
|
|||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Farmacotherapie bij ouderen vereist meer maatwerk dan bij jongeren. De belangrijkste reden hiervoor is dat tussen individuen het verouderingsproces niet synchroon verloopt en dat bovendien per individu het verouderingsproces van de diverse weefsels en organen verschillend kan zijn. Daarnaast zijn bij ouderen dikwijls meerdere aandoeningen tegelijk aanwezig. In de praktijk betekent dit dat de patiënt meerdere geneesmiddelen gebruikt waarbij de kans op interacties en bijwerkingen toeneemt. Aangezien het vaak om chronische aandoeningen gaat, is ook het geneesmiddelgebruik langdurig. Een bijkomend probleem bij ouderen is dat bij hen sprake kan zijn van symptoommaskering, -omkering of -armoede. Dit bemoeilijkt het stellen van de diagnose, maar ook de evaluatie van de werking van geneesmiddelen. Voorbeelden zijn respectievelijk het met andere symptomen verlopen van een hartinfarct (bv. influenza-achtig beeld), een hyperthyroïdie die zich als een hypothyroïdie manifesteert (of juist andersom) en het zonder prodromen direct doorschieten naar een hypoglykemisch coma of het asymptomatisch verlopen van een infectie. De behandelaar dient dus extra kritisch te zijn ten aanzien van het voorschrijven en de keuze van het geneesmiddel. Daarnaast dient voortdurend een evaluatie plaats te vinden van de dosering en de duur van de therapie. Een ander niet te verwaarlozen aspect zijn de praktische problemen die ouderen kunnen ondervinden bij het opvolgen van het gebruiksvoorschrift. Voorbeelden zijn het niet kunnen lezen of onthouden van het gebruik, het zelf niet kunnen openen van flacons of strips, het niet kunnen delen van tabletten, gemakshalve eenmaal per dag drie tabletten innemen in plaats van driemaal per dag één, het moeilijk kunnen omgaan met inhalatietoedieningsvormen en het niet zelf kunnen toedienen van oogdruppels. Het is belangrijk de oudere te begeleiden bij het gebruik van geneesmiddelen en eventueel hiervoor hulp in te schakelen (thuiszorg, apotheek). Wanneer met de veranderingen die met het ouder worden gepaard gaan rekening wordt gehouden, kan het gebruik van meerdere geneesmiddelen tegelijk effectief en veilig zijn. Thans is circa 14% van de bevolking 65 jaar of ouder. Naar schatting zal dat over ruim dertig jaar zijn opgelopen tot circa 25%. 1. Veranderingen bij het ouder worden Bij het ouder worden treden veranderingen op in de lichaamssamenstelling, homeostase, weefsels en organen; factoren, die consequenties hebben voor de farmacokinetiek en -dynamiek. Homeostase is het vermogen van het organisme om bij een verstoring de normale toestand te herstellen. Dit proces verloopt vaak trager bij ouderen. Ouderen nemen bijvoorbeeld minder goed temperatuurverschillen waar en voeren bij koude hun warmteproductie minder goed op dan jongeren. De orthostatische tolerantie is verminderd. Een ander voorbeeld is de vermindering van het dorstgevoel, zelfs wanneer er sprake is van dehydratie. De veroudering van verschillende weefsels en organen gaat gepaard met een toegenomen kwetsbaarheid van het lichaam. Immers bij functievermindering van een bepaald systeem schiet het adapterend vermogen van andere systemen tekort, omdat (door de veroudering) ook hun functie afgenomen is. 2. Farmacokinetiek Door veroudering en/of ziekten kan de farmacokinetiek en dus ook de processen van absorptie, verdeling en eliminatie veranderd zijn. In hoeverre de veranderingen klinisch relevant zijn, is niet altijd te voorspellen. Absorptie De absorptie van geneesmiddelen bij ouderen is weinig systematisch bestudeerd. De effecten van een mogelijke verandering van de absorptie blijken in het algemeen gering: het eventuele effect van verhoging van de zuurgraad van het maagsap op de absorptie van zure stoffen, zoals acetylsalicylzuur, kan teniet worden gedaan door een tragere maaglediging. Een langere passagetijd door de darm kan een kleiner resorberend darmoppervlak compenseren. Van belang is een verminderde motiliteit van de slokdarm; niet zozeer voor het absorptieproces, maar vooral voor eventuele bijwerkingen: grote tabletten/dragees/capsules blijven daardoor makkelijker in de slokdarm steken, waardoor lokale irritatie of soms zelfs perforatie mogelijk wordt. Verdeling Tijdens veroudering neemt het percentage vetweefsel in verhouding tot de totale hoeveelheid lichaamswater toe. De 'lean body mass' neemt af, voornamelijk door afname van de spiermassa. Dit betekent dat de verdeling van vet- en wateroplosbare verbindingen in het lichaam anders wordt. Dit heeft consequenties voor de verdeling van geneesmiddelen over de verschillende weefsels en voor de eliminatietijd. Een lipofiele stof zoals diazepam heeft bij ouderen een groter verdelingsvolume; de stof cumuleert in het vetweefsel en de plasmaconcentratie zal aanvankelijk relatief laag zijn. Hierdoor duurt het langer voordat de stof is uitgescheiden. Een hydrofiele stof heeft een kleiner verdelingsvolume; de concentratie in het plasma is hoger. Dit kan (extra) bijwerkingen geven of zelfs toxiciteit teweegbrengen. Eiwitbinding Bij ouderen is het plasma-albuminegehalte in het algemeen niet of licht verlaagd. Een verlaagd albuminegehalte wordt meestal door ziekte veroorzaakt. Bij een geneesmiddel met hoge eiwitbinding (> 90%) zal na toediening de plasmaconcentratie van de niet-gebonden stof groter zijn. Echter, deze fractie verdeelt zich snel over de weefsels. Betreft het een zeer hydrofiele verbinding dan is er meer kans dat de concentratie in het plasma hoger blijft. Wel wordt deze vrije fractie direct onderworpen aan het eliminatieproces. Is eliminatie door veroudering trager dan kan deze combinatie (verlaagd albuminegehalte en vertraagde eliminatie) aanleiding geven tot bijwerkingen. In een enkel geval kan een interactie van geneesmiddelen (beide met een hoge eiwitbinding) bijwerkingen/intoxicaties teweegbrengen door de verdringing uit de eiwitbinding. Deze interacties gelden echter ook voor jongeren. Eliminatie door de lever Het volume van de lever neemt met de leeftijd af. Deze afname gaat samen met een vermindering van fase I-reacties (oxidatie en hydroxylering), die meestal door CYP-enzymen worden gemedieerd. Hierdoor neemt de totale capaciteit van de lever om stoffen om te zetten af. Volgens sommigen neemt bij ouderen het enzymgehalte met het stijgen van de leeftijd af tot zo'n 30%. Volgens anderen neemt waarschijnlijk vooral CYP1A2 en CYP3A4 af. Per individu en per stof zijn de gevolgen niet goed voorspelbaar. Omdat biotransformatiereacties in de lever, die de stof meer wateroplosbaar moeten maken voor excretie via de nieren (fase II-reacties), op zich weinig lijken te veranderen gedurende het ouder worden, hebben middelen die uitsluitend via fase II-reacties worden omgezet, de voorkeur. Een overzicht van door CYP450 gemetaboliseerde medicamenten is te vinden op: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm en in Voorbeelden van werking van diverse stoffen op CYP450-subfamilies, die in de praktijk belangrijke klinische interacties kunnen geven met stoffen die substraat zijn voor de betreffende enzymsubfamilies. De vermindering van de doorbloeding van de lever via de arteria hepatica en de vena portae speelt met name een rol bij stoffen met een hoge leverklaring zoals bij een groot first-pass-effect; zo neemt bijvoorbeeld de leverklaring van propranolol af met 45% en die van morfine met 35%. Geneesmiddelen met een groot first-pass-effect worden daarom vaak lager gedoseerd. Eliminatie door de nier Bij circa eenderde van de ouderen treedt nauwelijks een achteruitgang in de nierfunctie op. Bij hen is wel enige mate van morfologische veranderingen aanwezig, echter de compensatie door hypertrofie van de overgebleven gezonde nefronen door lokale groeifactoren blijkt voldoende. Bij de overige tweederde van de ouderen treden veranderingen op, mogelijk als gevolg van symptoomloos verlopende pathologische processen. Deze zijn:
De gevolgen van de veranderingen zijn daling van de bloedvoorziening van de nier (ca. 56% tussen 30–90 j.), beperking van het maximale tubulaire transport (ca. 40% bij de proximale tubulus tussen 20–90 j.), vermindering van het urineconcentrerend vermogen bij maximale belasting (ca. 20% tussen 20–80 j.) en vermindering van het herstellend vermogen van het zuur-base evenwicht na aanbod van zuur of base (jongeren 8–10 uur; ouderen 24–48 uur). Bijdrage van extrarenale factoren De neiging tot hyperkaliëmie en de moeite om natrium vast te houden ontstaan door daling van de plasmarenine-activiteit met 30 tot 50%, waardoor de aldosteronsecretie vermindert. Verder blijkt de concentratie van de atrium-natriuretische factor (ANF) verhoogd te zijn. De veranderingen van de renale eliminatie hebben consequenties voor de keuze van het geneesmiddel en voor de dosering, vooral wanneer deze middelen een smalle therapeutische breedte hebben of aanleiding geven tot veel bijwerkingen. Voor veel gebruikte geneesmiddelen met voornamelijk renale klaring zie Veelgebruikte middelen met voornamelijk renale klaring. Tabel 1: Veelgebruikte middelen met voornamelijk renale klaring
 Een andere benadering is de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule. Hoewel de rekenmethoden met het stijgen van de leeftijd minder betrouwbaar zijn, zijn ze voor een schatting van de GFR bruikbaar. De precisie van de MDRD-formule is bij mannen ≥ 65 jaar met een GFR < 60 ml/min/1,73 m² iets beter dan CG, maar bij vrouwen ≥ 65 jaar met een GFR < 60 ml/min/1,73 m² is het omgekeerde het geval. Van belang voor een goed begrip is te realiseren dat de CG-formule de GFR weergeeft in ml/min, terwijl de MDRD-formule wordt uitgedrukt in ml/min/1,73m². In het algemeen zal de dosering van middelen, die voor een belangrijk deel renaal worden geklaard, moeten worden verlaagd. Een uitzondering moet worden gemaakt voor lisdiuretica die pas effectief zijn wanneer de uitscheiding door de nieren heeft plaatsgevonden. Het kan daarom nodig zijn deze diuretica hoger te doseren. Omdat ouderen een verminderd dorstgevoel hebben, is het wel van belang te waken voor dehydratie. 3. Farmacodynamiek De farmacodynamiek beschrijft de reactie die een werkzame stof heeft na interactie met receptoren, alsmede de intensiteit en duur ervan. Bij de interactie receptor-werkzame stof komt normaliter een kettingreactie op gang, die uiteindelijk zal resulteren in een farmacologisch effect. Bij ieder onderdeel van die kettingreactie is verandering door veroudering of ziekte voorstelbaar en soms ook aangetoond. Zo zijn er veranderingen in de receptordichtheid, receptorstructuur (gevoeligheid), de voortgeleiding van het signaal via diverse specifieke stoffen (zoals enzym, 'second messenger') en weefselstructuur. Het is mogelijk dat de homeostatische reserve bij het ouder worden hierdoor afneemt. Bij ouderen zijn er weinig farmacodynamische studies verricht. Voor veel psychofarmaca, opioïden, parasympathicolytica en dopamine-agonisten is de gevoeligheid toegenomen; voor β-blokkers en insuline is deze afgenomen. Uit de praktijk is gebleken dat de farmacodynamiek vooral is gewijzigd bij middelen die hun aangrijpingspunt hebben op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem. Evenwicht en risico van vallen Het evenwicht wordt via een complex mechanisme onder controle gehouden. De visus, het evenwichtsorgaan, de proprioceptie en de synergie van spierreacties spelen hierbij een rol. Bij ouderen resulteert een aandoening van één van deze factoren in een minder compenserend vermogen van de andere factoren. Middelen die hierop aangrijpen (met name die met sederende of orthostatische effecten, die het spierstelsel beïnvloeden door een werking op het extrapiramidale systeem of door een spierverslappende werking, zoals benzodiazepinen, antidepressiva en antipsychotica) vermeerderen de kans van instabiliteit en vallen. Uit observationeel onderzoek komt naar voren dat de kans op vallen toeneemt met het aantal middelen, door gebruik van psychofarmaca en na een val in het voorafgaande jaar. Cardiovasculair reactievermogen Verschillende mechanismen zorgen ervoor dat bij houdingsveranderingen of in stress-situaties de bloeddruk zo constant mogelijk wordt gehouden. Bij ouderen is deze respons minder, zodat een grotere en langduriger daling van de bloeddruk kan optreden. De voornaamste oorzaak blijkt een onvoldoende respons van het hart op de ontstane vasodilatatie. Voorts is de baroreceptorfunctie verminderd. Orthostatische hypotensie door gebruik van antihypertensiva, α-blokkers of geneesmiddelen die een werking hebben op het autonome centrale zenuwstelsel, treedt bij ouderen veel sneller op. Ook ondervulling van het vaatstelsel door een te geringe vochtinname, gebruik van diuretica of acute ziekte kan dit veroorzaken. Thermoregulatie Ook de temperatuurregulerende mechanismen kunnen bij ouderen veranderd zijn. De normale reacties op afkoeling, als ook koude-sensatie, zijn verminderd. Bovendien is er een verminderde thermogenese door rillen, omdat de spiermassa is verminderd. Een vergroot risico van hypothermie treedt op bij toepassing van geneesmiddelen die aangrijpen op het centrale zenuwstelsel (met name antipsychotica). Cerebrale functies Een verminderde reserve van de cerebrale functies treedt op door het verlies van neuronen en receptoren met name op het gebied van de cholinerge transmissie. Het is waarschijnlijk dat bij ouderen hierdoor sneller een delier kan ontstaan, vooral bij hersenbeschadiging. Talrijke geneesmiddelen kunnen eveneens een delier induceren. Ook kunnen middelen die aangrijpen op het centraal zenuwstelsel oriëntatieproblemen of geheugenstoornissen verergeren (bv. anticholinergica). Tabel 2: Enkele veel gebruikte geneesmiddelen met anticholinerge effecten:
4. Bijwerkingen Bij ouderen worden doorgaans meer bijwerkingen gezien. Dit wordt niet alleen veroorzaakt doordat ouderen gevoeliger zijn voor bijwerkingen van geneesmiddelen, maar ook door het gelijktijdig gebruik van meerdere geneesmiddelen (polyfarmacie). Ook interacties van geneesmiddelen spelen een rol. Bij ouderen blijkt circa 6% van alle acute opnamen het gevolg te zijn van een bijwerking. Ongeveer de helft van deze opnamen moet als potentieel vermijdbaar worden gekenmerkt. Het betreft hierbij meestal opnamen in verband met gastro-intestinale bloedingen of cardiovasculaire bijwerkingen. Bij onvoldoende kennis van de farmacotherapeutische principes bij ouderen worden zowel door een onjuiste geneesmiddelkeuze als een onjuiste dosering bijwerkingen geïnduceerd. Een ander aspect is dat de beschikbare sterktes van sommige geneesmiddelen voor ouderen vaak te hoog zijn. Om overdosering te voorkomen, kan met een lage dosering worden gestart en aan de hand van het klinisch beeld de dosering aangepast tot een aanvaardbare verhouding tussen werking en bijwerkingen bereikt is. Bij een aandoening die chronisch moet worden behandeld of bij toevoeging van een nieuw geneesmiddel aan het medicatieschema is het noodzakelijk regelmatig te beoordelen of de dosering van de verschillende middelen moet worden aangepast. Het is niet altijd gemakkelijk te beoordelen of een bepaald verschijnsel toe te schrijven is aan een bijwerking. Belangrijke factoren zijn de tijdsrelatie tussen het starten van het middel en het optreden van het verschijnsel, het verdwijnen van het verschijnsel na staken van de medicatie en het opnieuw optreden van het verschijnsel na hervatting van de medicatie, de 'rechallenge'. Men dient ook bedacht te zijn op bijwerkingen die laat ontstaan, als het geneesmiddel al enige tijd wordt gebruikt. Zoals ook bij de ziektemanifestatie van aandoeningen het geval is, kan de manifestatie van bijwerkingen bij ouderen veranderd zijn. Om de causaliteit van bijwerkingen te bepalen is de schaal van Naranjo goed bruikbaar. Tabel 3: Naranjo Causaliteitsschaal
5. Interacties Interacties kunnen optreden tussen geneesmiddelen onderling, maar ook tussen geneesmiddelen en voeding, drank, kruiden en aandoeningen. Het aantal mogelijke interacties is enorm groot. In de dagelijkse praktijk zal de voorschrijver zich vooral rekenschap moeten geven van de klinisch relevante interacties. Door verandering van farmacokinetiek kunnen bij ouderen klinisch relevante interacties optreden: 5.1 Interacties door beïnvloeding van absorptie Een aantal geneesmiddelen moet op de nuchtere maag worden ingenomen omdat voeding de biologische beschikbaarheid van deze middelen kan verkleinen. Dit geldt in sterke mate voor bisfosfonaten en in mindere mate voor ijzerpreparaten en levothyroxine. Het gebruik van grapefruitsap kan leiden tot een belangrijke toename van de absorptie van een groot aantal middelen. De interactie berust op een inactivering van CYP3A4 in de darmwand waardoor de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen, die biotransformatie ondergaan door dit enzym, toeneemt. Grapefruitsap heeft een langdurig effect op CYP3A4. Zelfs als het de dag tevoren is ingenomen kan de interactie van betekenis zijn. 5.2 Interacties door beïnvloeding van het levermetabolisme Voor veel stoffen geldt dat de omzetting in fase 1 bepalend is voor de snelheid van eliminatie. Sommige geneesmiddelen stimuleren de enzymactiviteit (inductie), anderen remmen de activiteit af (inhibitie), waardoor het geneesmiddel (substraat) dat door het betreffende CYP-enzymsysteem wordt geklaard respectievelijk meer of minder wordt gemetaboliseerd. Inhibitie ontstaat meestal door competitie aan de bindingsplaats van het enzym. Het maximaal inhiberende effect treedt binnen enkele dagen op en de duur van de remming hangt af van de halfwaardetijd van het inhiberende geneesmiddel. Belangrijke inhiberende geneesmiddelen zijn: cimetidine (remming groot aantal CYP-enzymen), fluvoxamine dat vooral CYP1A2 inhibeert, fluoxetine en paroxetine (remming CYP2D6) en de antischimmelmiddelen (-azolen), macroliden (erytromycine, claritromycine), diltiazem en verapamil met sterke remming van CYP3A4. Het inducerende effect ontstaat door toename van de leverdoorbloeding of door synthese van meer CYP-enzymen. Carbamazepine is een sterke inductor van verschillende CYP-enzymen. Bij het ouder worden is het inducerend vermogen minder sterk. Inductie van een geneesmiddel leidt tot een snellere afbraak, waarbij men bedacht moet zijn op toename van het effect van een actieve metaboliet. Ook roken, alcohol en kruiden kunnen van invloed zijn. Het effect van alcohol kan bij acuut gebruik remmend zijn, maar bij chronisch gebruik juist inducerend, waardoor bijvoorbeeld de instelling op coumarinederivaten moet worden aangepast. Het sint-janskruid geeft inductie van het CYP-enzymsysteem waardoor bij gelijktijdig gebruik van anti-epileptica, coumarinederivaten, ciclosporine en theofylline deze stoffen minder werkzaam worden. Ook de werkzaamheid van digoxine wordt verminderd door sint-janskruid, waarschijnlijk door een stimulerende werking op de P-glycoproteïne effluxpomp. Bij oudere patiënten is bij gelijktijdig gebruik van sint-janskruid en SSRI's het optreden van serotonerg syndroom gerapporteerd. 5.3 Interactie door beïnvloeding van de nier De uitscheiding van geneesmiddelen kan door interacties worden verminderd. Dit is vooral van belang bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte zoals digoxine en lithium. Gelijktijdig gebruik van NSAID's kan, door een verminderde nierfunctie, stijging van de plasmaspiegels van deze middelen veroorzaken met ernstige bijwerkingen als gevolg. Andere middelen die de serumdigoxinespiegel verhogen zijn amiodaron (60% stijging), kinidine (100%) en verapamil (70%). Relevante interacties met lithium worden, behalve door de NSAID's, veroorzaakt door diuretica. De combinatie van ACE-remmers met kaliumsparende diuretica en met NSAID's kunnen tot hyperkaliëmie leiden. De combinatie van ACE-remmers met spironolacton bij patiënten met hartfalen heeft ernstige hyperkaliëmie met dodelijke afloop veroorzaakt. 6. Therapietrouw Therapie-ontrouw is een belangrijke oorzaak voor het falen van de therapie. Vooral bij chronische medicatie, zoals antihypertensiva en cholesterolverlagende middelen, neemt de therapietrouw in de loop van de therapie vaak af. Zo bedroeg de therapietrouw van statinen 60% na 3 maanden, 43% na 6 maanden en 26% na 60 maanden. De kans op therapieontrouw neemt toe als ouderen minstens drie geneesmiddelen naast elkaar gebruiken. Ook de dosisfrequentie is van belang. Volgens een meta-analyse van 38 studies was het terugbrengen van de dosisfrequentie van twee- naar eenmaal daags de meest succesvolle interventie voor het verbeteren van de therapietrouw van antihypertensiva. Het geven van voorlichting aan de geneesmiddelgebruikers was daarentegen nauwelijks effectief. Bij oudere geneesmiddelgebruikers doet zich het probleem voor dat bepaalde lichaamsfuncties achteruit kunnen gaan, waardoor het zelfstandig gebruik van voorgeschreven geneesmiddelen moeilijker gaat. Door cognitieve achteruitgang verdubbelt het risico van therapieontrouw. Dit effect treedt vooral op bij alleenwonende ouderen. Andere praktische problemen bij oudere geneesmiddelgebruikers zijn het niet meer kunnen lezen van de bijsluiter of het niet meer kunnen openen van de verpakking. Het is dan ook belangrijk om de oudere patiënt zorgvuldig te begeleiden bij het gebruik van geneesmiddelen door de doseerfrequentie, waar mogelijk, aan te passen aan eenmaal daags, door na te gaan of de geneesmiddelen worden afgeleverd in verpakkingen die voor de oudere gebruiker geschikt zijn en gebruikt te maken van weekdozen en door, indien nodig, het inschakelen van extra hulp (mantelzorg, thuiszorg). 7. Adviezen prescriptiebeleid bij ouderen Voor juiste farmacotherapie bij ouderen kunnen de volgende richtlijnen worden gehanteerd.
Aanbevolen literatuur - Chew ML, Mulsant BH, et al. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56:1333-41. - Gezondheidsraad. Ouderdom komt met gebreken. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008. - Jansen PAF. Klinisch relevante geneesmiddeleninteracties bij ouderen. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 595-9. - Jansen PAF. Valkuilen bij medicatiegebruik door ouderen. Geneesmiddelenbull 2000; 34: 53-9. - Kuijpers MA, Marum RJ van, Egberts AC, et al. Relationship between polypharmacy and underprescribing. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:130-3. - Naranjo CA, Busto K, Sellers EM, et al. A method for esimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981; 30: 239-45. - Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standpunt toekomstvisie huisartsenzorg. Huisartsgeneeskunde voor ouderen. Utrecht: Nederlands Huisartsen Genootschap, 2007. - Schroeder K, Fahey T, Ebrahim S. How can we improve adherence to blood pressure-lowering medication in ambulatory care? Systematic review of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2004; 164: 722-32. - Traynor J, Mactier R, Geddes CC, et al. How to measure renal function in clinical practice. BMJ 2006; 333: 733-7. - Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences. Hospital Admissions Related to Medication (HARM) Onderzoek. Een prospectief, multicenter onderzoek naar Geneesmiddel gerelateerde ziekenhuisopnames. Eindrapport. Utrecht, 2006. - Vingerhoets RW, Marum RJ van, Jansen PAF. De Beers-lijst als hulpmiddel om ernstige geneesmiddelbijwerkingen bij ouderen te voorkomen. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149: 2099-103. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||
|
||||
|
